Riprodotti per la prima volta in laboratorio organoidi cerebrali (3D) come modello di studio della Sindrome dell’X fragile, una malattia ereditaria legata a mutazioni nel gene FMRP localizzato sul cromosoma X, causa di disabilità cognitiva, problemi di apprendimento e relazionali. 

Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell Death and Disease, è il risultato di una collaborazione tutta italiana fra Istituto Italiano di Tecnologia – IIT e Sapienza Università di Roma. In particolare tra Silvia Di Angelantonio e Alessandro Rosa, docenti rispettivamente dei dipartimenti di Fisiologia e farmacologia Vittorio Erspamer e di Biologia e biotecnologie Charles Darwin e ricercatori affiliati presso il centro IIT di Roma “Center for Life Nano & Neuro-Science” coordinato da Giancarlo Ruocco della Sapienza e il gruppo D3Validation dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova.

Gli organoidi 3D sono strutture cellulari tridimensionali artificiali, generate a partire da cellule staminali umane, che riproducono le caratteristiche dei veri organi. Si tratta di modelli in vitro che mostrano condizioni molto simili a quelle umane sia dal punto di vista fisiologico che patologico e che mimano in vitro l’interazione tra cellule. Negli ultimi anni la messa a punto di organoidi cerebrali umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS, Premio Nobel per la Medicina 2012) ha permesso di ridurre i test condotti su modelli animali e ha aperto nuovi orizzonti per lo studio delle malattie del neuro-sviluppo come autismo e schizofrenia o della nota infezione da Zika virus.

Le cellule iPS sono cellule staminali che si possono ottenere ‘riprogrammando’ cellule non staminali, per esempio del sangue o della pelle, prelevate da qualunque individuo adulto.

In questo studio le colture cellulari classiche (2D) e gli organoidi cerebrali (3D) sviluppati a partire da cellule iPS, riproducono in vitro alcune caratteristiche tipiche della sindrome dell’X fragile, consentendo ai ricercatori di studiare il meccanismo molecolare della patologia e di dimostrare  come la proteina FMRP sia necessaria per supportare correttamente la proliferazione delle cellule neuronali e gliali e per impostare il corretto rapporto eccitazione-inibizione nello sviluppo del cervello umano. 

Lo studio su modelli cellulari 3D, inoltre, ha permesso di scoprire uno squilibrio di dimensioni tra organoidi X fragile e organoidi di controllo cioè sani, ma soprattutto uno squilibrio in termini di bilancio eccitazione – inibizione delle cellule di X fragile a favore dell’ipereccitabilità che si potrebbe ipotizzare essere alla base delle crisi epilettiche, sintomi tipici dei pazienti X Fragile.

Questi risultati ampliano le conoscenze sulla Sindrome dell’X fragile e gettano le basi per lo screening di nuovi farmaci efficaci per questa patologia oltre al riposizionamento di quelli già in uso.

 “Ad oggi questo lavoro è il primo a dimostrare la possibilità di studiare la Sindrome dell’X fragile in organoidi cerebrali e suggerisce che questa piattaforma sperimentale possa essere applicata per modellizzare in vitro la Sindrome dell’X fragile” spiega Silvia Di Angelantonio. 

“L’uso di organoidi umani per lo studio di malattie come la Sindrome dell’X fragile presenta notevoli vantaggi per la comprensione dei meccanismi molecolari che ne sono alla base” aggiunge Alessandro Rosa. 

Riferimenti:

Novel fragile X syndrome 2D and 3D brain models based on human isogenic FMRP-KO iPSCs - Carlo Brighi, Federico Salaris, Alessandro Soloperto, Federica Cordella, Silvia Ghirga, Valeria de Turris, Maria Rosito, Pier Francesca Porceddu, Chiara D’Antoni, Angelo Reggiani, Alessandro Rosa and Silvia Di Angelantonio - Cell Death & Disease https://doi.org/10.1038/s41419-021-03776-8

Info

Silvia Di Angelantonio
Dipartimento di Fisiologia e farmacologia Vittorio Erspamer
silvia.diangelantonio@uniroma1.it

Alessandro Rosa
Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin
alessandro.rosa@uniroma1.it