L'amministrazione della Sapienza è guidata dalla Direzione generale, nella figura del Direttore generale, alla quale lo Statuto attribuisce responsabilità diretta per l'attuazione di tutte le attività demandate agli organi centrali di governo nonché il coordinamento delle attività gestionali e amministrative.

La struttura amministrativa centrale è stata riorganizzata, sulla base delle indicazioni dello Statuto. La nuova organizzazione è entrata in vigore il 1 dicembre 2012 e prevede un'articolazione in Aree, Uffici e Settori.