La determinazione del sesso nei mammiferi, e dunque nell’uomo, è definita dalla presenza di cromosomi sessuali: i maschi sono portatori di una coppia eteromorfica di cromosomi (XY) e le femmine hanno due cromosomi identici (XX). Uno specifico processo biologico detto di inattivazione del cromosoma X prevede la perdita di funzione di uno dei due cromosomi delle femmine: in questo modo si bilancia la quantità dei geni ereditati, evitando la sovraespressione dei loro prodotti (proteine) e la conseguente insorgenza di anomalie genetiche come la sindrome della tripla X, nota anche come trisomia X.

Un nuovo studio, coordinato da Gian Gaetano Tartaglia del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza in collaborazione con Phil Avner dell’European Molecular Biology Laboratory - Rome, Andrea Cerase del Queen Mary University of London e Mitchell Guttman del California Institute of Technology, ha analizzato il processo di inattivazione del cromosoma X e in particolare il ruolo della molecola di RNA chiamata Xist (X-Inactive-Specific-Transcript), il suo principale regolatore. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Structural & Molecular Biology.

Il team di ricercatori ha fatto luce sul meccanismo d’azione, sulla struttura e sulle interazioni della molecola. Infatti è stato visto che Xist si comporta come uno “scaffold”, cioè fornisce un’impalcatura e allo stesso tempo attrae a sé tantissime proteine per organizzare il “silenziamento” del cromosoma X. La rete di interazione è talmente grande che Xist e i suoi partner proteici formano una struttura che somiglia a un corpuscolo, concettualmente simile a una microgoccia di olio in acqua.

“Era già noto che Xist per funzionare attraesse delle proteine e i relativi interattori. Ora – spiega Tartaglia – basandoci su varie osservazioni sperimentali quali la forma, la costituzione e le caratteristiche chimico-fisiche dei granuli, proponiamo per la prima volta Xist come un complesso che, assieme alle proteine che si legano a esso, si comporta come unità funzionale per l’inattivazione”.

I risultati della ricerca consentono, non solo di approfondire le conoscenze circa questo meccanismo fondamentale alla base dell’ereditarietà genetica, ma anche di aprire nuove prospettive di studio sul ruolo degli RNA non codificanti con funzione regolativa.

Infine, in prospettiva futura, questo lavoro potrebbe supportare studi sulle anomalie genetiche derivate da alterazioni del meccanismo di silenziamento del cromosoma X.

Aggiornamento dati 2022:

I laboratori di Plath e Guttman hanno dimostrato che la nostra ipotesi è corretta. Utilizzando approcci di genetica ed imaging a super-risoluzione, hanno misurato che l'RNA di Xist attrae proteine ​​mediante separazione di fase e che alcune molecole di Xist possono formare gradienti di silenziamento in grado di diffondere il segnale su ampie regioni cromosomiche per inattivare il cromosoma consistente di 150 megabasi. 

Xist è il principale regolatore dell'inattivazione del cromosoma X (XCI), sistema di compensazione della X nei mammiferi. La ricerca su Xist ha avuto un punto di svolta fondamentale quando sono state scoperte le proteine ​​interagenti. L'osservazione che solo 100-200 molecole di Xist coprono interamente il cromosoma X ha generato un importante dibattito sul suo meccanismo d'azione.

Riferimenti:

Phase separation drives X-chromosome inactivation: a hypothesis - Cerase, A., Armaos, A., Neumayer, C., Avner, P., Guttman, M. & Tartaglia, G.G. - Nature Structural & Molecular Biology, 2019 volume 26, pp. 331-334   DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-019-0223-0

Phase separation drives X-chromosome inactivation - Andrea Cerase, J. Mauro Calabrese & Gian Gaetano Tartaglia - Nature Structural & Molecular Biology, 2022 DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00697-0

Info

Gian Gaetano Tartaglia
Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin”, Sapienza Università di Roma
giangaetano.tartaglia@uniroma1.it