CENTROFUN - Sequence-structure-function: uncovering how genetic variation at human centromere drives cellular phenotypes

ID Call: ERC-2022-STG ERC Starting Grant

Ruolo di Sapienza nel progetto: Affiliated entity

Principal Investigator: Simona Giunta

Dipartimento: Biologia e biotecnologie "Charles Darwin"

Data inizio progetto: 01/09/2024

Data fine progetto: 31/08/2029 
 

Abstract del progetto:

Negli ultimi decenni abbiamo assistito ad un'accelerazione nella conoscenza del genoma umano e del suo ruolo nell'incipit di numerose malattie. Tuttavia, circa il 5% del nostro DNA è ancora privo di annotazione ed è stato in gran parte escluso da studi funzionali ed associazioni con condizioni patologiche. Queste regioni genomiche "oscure" comprendono DNA ripetuto come per esempio i centromeri, che sono grandi regioni di DNA alfa-satellite reiterato in tandem. La cromatina dei centromeri è funzionalmente essenziale per la segregazione dei cromosomi e funge da ancora di base per il cinetocore mitotico. Un recente sviluppo è stata l'assemblaggio completo del primo genoma umano, compresi i centromeri, di una linea cellulare aploide derivata da una crescita feto-placentare di una gravidanza molare. Il fatto che la sequenza e le dimensioni dei centromeri variano tra tessuti, tra individui e negli stati patologici rappresenta una delle sfide principali della genomica umana, quella di capire come si genera la variazione di queste regioni di DNA, e soprattutto le conseguenze a livello funzionale. Gli obiettivi specifici del mio progetto CentroFun sono:

1. identificare i processi di mutagenesi e le risposte di riparazione del DNA che operano nella regione dei centromeri;
2. determinare l'impatto della variazione della sequenza dei centromeri sulla struttura della cromatina, sulla funzione del cinetocore e sul comportamento dei cromosomi;
3. capire come questi cambiamenti contribuiscono all'instabilità del genoma, ai fenotipi cellulari e alla predisposizione alle malattie.

L'originalità di questo progetto consiste nel seguire un approccio multidisciplinare che combina studi sperimentali che spaziano dalla biochimica strutturale alla biologia cellulare, implementando analisi bioinformatiche di nuova generazione. Questa ricerca rappresenta un contributo di ricerca per fornire una visione integrata della variazione dei centromeri umani e del loro ruolo nel determinare specifici tratti fenotipici, fornendo importanti informazioni sul ruolo funzionale del genoma "oscuro" nelle malattie umane, generando strumenti chiave per l'espansione di questo nuovo campo.